Czerpiąc inspirację z oryginału reżyserowanego przez Carpentera, Halloween Roba Zombie skupia się na wczesnym dzieciństwie Michaela Myersa oraz wydarzeniach, które doprowadziły do fatalnej nocy Halloween, kiedy szaleństwo mordu opanowało spokojne dotąd miasteczko Haddonfield w Illinois. Po owej okrutnej nocy w życiu Michaela rozpoczyna się siedemnastoletni okres pobytu w zamkniętym sanatorium Smith’s Grove, gdzie w warunkach zapewniających maksymalne bezpieczeństwo jest leczony przez znakomitego behawiorystę dziecięcego, doktora Samuela Loomisa. Jest on jedyną osobą, która potrafi naprawdę zrozumieć wrodzone zło leżące w naturze Michaela.

Teraz, po siedemnastu latach, w dzień Halloween Michael ucieka z sanatorium i rozpoczyna swój morderczy powrót do Haddonfield, by kontynuować tam dzieło zniszczenia, a także, by rozwiązać parę spraw ze swej przeszłości. Michael zaczyna śledzić pewną studentkę, Laurie Strode oraz jej przyjaciółki Annie i Lyndę. Kiedy doktor Loomis, będący obecnie autorem bestselleru o Michaelu, usłyszał o ucieczce swego dawnego podopiecznego, zgłasza się, by pomóc szeryfowi Haddonfield, Brackettowi, odnaleźć Michaela i położyć kres rządom terroru.